欧洲专利局上诉委员会在T 0868/23案中的最新裁决，有力地说明了细胞疗法领域工艺知识产权的潜在脆弱性。该裁决表明，细胞疗法工艺发明可能随时间演变，进而对知识产权造成损害。工艺通常极难精准界定，即便权利要求看似宽泛，在欧洲专利局（EPO）对添加事项毫不妥协的态度面前，也可能不堪一击。

工艺专利存在的问题

在细胞疗法领域，常言“产品即工艺”。在临床前阶段，制造工艺往往决定产品，大量创新活动会投入到对目标细胞的分选、培养、分化和修饰方法上，以生产出可靠的细胞疗法产品。然而，正如本博主在近期文章中所探讨的，用工艺知识产权保护细胞疗法产品存在诸多陷阱。例如，工艺知识产权可能难以执行，竞争对手可能轻易绕过。工艺知识产权的另一大关键风险在于，工艺极有可能随时间演变。这会产生两个问题：其一，你的专利可能不再涵盖你的工艺；其二，由于原始工艺知识产权将成为现有技术，你可能难以获得新专利。

法律背景：添加事项与从列表中选择

根据欧洲专利公约（EPC）第123（2）条，专利申请或专利不得修改以引入申请文件未披露的主题。该条款旨在防止申请人主张超出其在申请日原本拥有的权利。欧洲专利局对该原则的执行以严格著称。针对各类披露的添加事项要求，已形成大量判例法，包括从多个列表中选择以及子范围选择。对于从多个列表中选择的情况，原始披露必须包含指向该选择的提示，或该选择在整个披露中另有明确说明。

欧洲专利局对添加事项的严格规定，给细胞疗法工艺知识产权带来了特殊问题。细胞分选、分化、扩增和激活等工艺往往复杂且涉及多个参数，例如步骤的持续时间和顺序，以及在不同时间点添加到细胞中的细胞因子和生长因子组合。正如本案所示，若工艺随时间演变，欧洲专利局可能认为最终确定临床应用形式的工艺时间范围和培养基，在原始申请文件中未明确披露。

案件背景：CAR-T细胞制造

T 0868/23案（EP 3134095）中的争议专利涉及CAR-T细胞疗法制造工艺。该专利具体涉及从外周血单核细胞（PBMC）体外制造CAR-T细胞的方法。所主张的方法是制造CAR-T细胞的通用方法，不限于针对任何特定靶点或用于任何特定适应症的细胞。该授权专利遭到包括葛兰素史克（GSK）在内的多方反对。

授权时以及上诉中主要请求中的权利要求1，规定了一种方法，包括：i）提供包含T细胞和抗原呈递细胞（APC）的人外周血单核细胞群；ii）通过在存在白细胞介素-2（IL-2）、抗CD3抗体和抗CD28抗体的条件下培养外周血单核细胞16小时至32小时，激活T细胞；iii）用编码嵌合抗原受体（CAR）的慢病毒载体转导T细胞。在自体CAR-T细胞疗法领域，在转导表达CAR的慢病毒载体前，用CD3刺激激活T细胞现已被视为标准做法。IL-2如今也是体外从外周血单核细胞中分离T细胞时广泛使用的细胞因子。

清单列举还是明确选择

上诉委员会面临的主要问题是，权利要求的主题是否包含添加事项。专利权人面临反对意见，即权利要求1中的两个特征组合，a）激活步骤持续16 - 32小时，b）在培养基中使用IL-2，构成从多个列表中选择却无选择提示，因此属于添加事项。

专利权人辩称，16 - 32小时激活步骤这一特征，在原始申请文件中从属权利要求所披露的多个示例范围中有依据，包括原始从属权利要求中对该特征的明确披露。然而，对于上诉委员会而言，原始披露中没有任何迹象表明16 - 32小时这一特定范围是优选的。相反，16 - 32小时仅作为众多同等优选替代方案中的一个列出（第12.2段）。

关于在培养基中使用IL-2，在异议程序中，异议部门认为这是一个可概括的特征，在原始申请文件的详细描述和示例中有依据。然而，对于上诉委员会而言，所引用的描述段落仅限于在特定类型培养基“T细胞生长培养基（TCGM）”中使用的细胞因子。对于上诉委员会而言，权利要求1所述激活步骤中并未普遍披露使用IL-2。此外，对于上诉委员会而言，原始申请文件中也没有具体提示，相较于其他也提及的细胞因子（如“IL-2、IL7和/或IL-15，或任何合适的组合”），要特别使用IL-2。

因此，上诉委员会得出结论，16 - 32小时持续步骤与在激活培养基中特定使用IL-2这两个特征的组合，属于从多个列表中选择，因此相对于原始申请文件属于添加事项（第13.4段）。

上诉委员会得出结论，权利要求1规定的主题相对于原始申请文件包含添加事项。因此，撤销被诉决定，专利被宣告无效。

关于定义的说明

扩大上诉委员会近期在G1/24案中作出裁决，认定在解释权利要求时应始终参考说明书。G1/24案的一个关键要点是，在使用说明书（重新）定义权利要求中使用的词汇时，应极其谨慎。在涉及细胞和基因疗法等复杂生物学的领域，这一问题尤为突出。细胞是难以明确定义的产品，其定义可能随时间在该领域演变，且可能只能用随测量方法变化的参数来定义（IPKat）。

在本案中，进一步审视发现，专利权人问题的部分原因在于权利要求和示例中使用了缺乏明确定义的宽泛术语，因而不得不在说明书中进行定义。从属权利要求规定培养基“可以是T细胞生长培养基（TCGM）”。TCGM并非该领域标准化或广为人知的术语。专利说明书未对TCGM进行定义，仅说明TCGM包含从以下细胞因子中选出的一种或多种：IL-2、IL7、IL-15、IL-9和IL-21。细胞培养基通常具有高度专有性，这种定义的模糊性可能是故意为之，以保护专利权人的制造商业秘密。然而，未明确界定培养基，使得专利权人难以依据培养基的个别成分主张新颖性和创造性。

最终思考

就工艺专利而言，本案中授予的专利范围相当宽泛。授予的权利要求不限于特定的CAR-T细胞，因此涵盖了使用指定方案制造的任何CAR-T细胞产品。使用抗CD3和抗CD28包被微珠从外周血单核细胞中分选T细胞，也是自体CAR-T细胞制造的常见步骤。同样，基于IL-2在促进T细胞增殖和效应功能方面明确的定义，IL-2也已广泛应用于CAR-T细胞制造。例如，第二款获批的自体CAR-T细胞产品YESCARTA的说明书就指出：“YESCARTA由患者外周血单核细胞制备……单核细胞经富集T细胞，在抗CD3抗体和IL-2存在下激活，然后用包含抗CD19 CAR转基因的复制缺陷型逆转录病毒载体转导”。

本案中专利权人（原为Bluebird bio公司）的问题在于，申请文件起草时，示例侧重于工艺的抗CD3和抗CD28方面。虽然整个方案中都提及IL-2，但它只是未明确界定的用于激活T细胞的细胞培养基的潜在成分之一。然而，在审查过程中，为回应欧洲专利局关于新颖性和创造性的反对意见，权利要求被修改为指定IL-2和16 - 32小时的持续时间。出现添加事项反对意见，是因为发现IL-2未与权利要求其他特征明确结合提及。由于示例中使用的培养基除是T细胞生长培养基外缺乏明确定义，问题更加严重。

因此，本案是细胞疗法领域宽泛工艺知识产权存在问题的典型案例。本案说明了在确保获得稳健且相关的知识产权，以涵盖细胞疗法制造工艺的商业应用形式，同时忠实于原始申请文件的披露内容且不泄露不必要的制造商业秘密方面所面临的挑战。虽然行业理念可能是在临床前阶段“产品即工艺”，但本案表明，最佳专利保护源自产品。

来源：https://ipkitten.blogspot.com/2025/07/pitfalls-of-cell-therapy-manufacturing.html

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