与传统的药品和生物制剂相比，细胞疗法的知识产权（IP）战略面临着独特的挑战。之前的文章已强调了细胞疗法中工艺专利的局限性，以及需要从战略角度思考如何最好地保护产品免受快速跟进者的竞争。本文将聚焦于一个更为基础的挑战，即定义细胞的内在复杂性以及这对制定有效知识产权战略意味着什么。

为何细胞难以简单分类

与其他类型的药物（如小分子药物和单克隆抗体）相比，基于细胞的疗法面临着更为复杂的定义问题。小分子药物可以通过其化学结构精确定义，而抗体则可以通过其氨基酸序列来表征。相比之下，细胞处于一种极其复杂且具有内在变异性的状态。

许多细胞疗法都是基于利用人体自身的免疫细胞来对抗疾病。然而，免疫系统细胞在定义方面面临着特殊挑战。免疫系统的复杂性不容小觑。它由数百种不同的细胞类型组成，涵盖先天免疫和适应性免疫，每种细胞类型都有特定的功能、特征性的标记物谱以及复杂的发育谱系。该系统经过数百万年的进化，形成了灵活、重叠的防御机制，以应对各种各样的潜在威胁。科学家们不断发现新的细胞类型和亚型，每种细胞类型的功能都愈发精细。单细胞RNA测序技术的爆发加速了这一趋势，揭示了以往被认为均匀的细胞群体内部存在前所未有的异质性。

巨噬细胞：复杂性的例证

为了说明定义细胞类型的难题，我们只需看看最喜欢的细胞——巨噬细胞。巨噬细胞的基本定义是一种专门细胞，负责检测、吞噬和破坏细菌及其他有害生物（就像细胞版的“吃豆人”）。在免疫学领域，巨噬细胞通过其外观、功能以及细胞表面蛋白的表达来识别。然而，巨噬细胞并非同质的细胞群体，而是一个多样化的免疫细胞家族，遍布于身体的各个部位，包括肝脏、大脑、皮肤等器官的特异性巨噬细胞。甚至在组织特异性差异之外，巨噬细胞还存在于一个功能谱系中，包括产生炎症细胞因子并对抗病原体的促炎性巨噬细胞，以及致力于伤口愈合和组织重塑的各种抗炎性巨噬细胞亚型。这些巨噬细胞类型并非固定类别，而是代表了一个具有显著可塑性的连续体，使巨噬细胞能够根据环境信号调整其功能，并在疾病进展或消退过程中转换表型。

与可以通过专利声明中的结构精确定义的化学实体不同，免疫细胞只能通过功能特征和细胞表面标记物表达模式的组合来定义，而这些特征和模式通常存在于一个连续体中，而非离散的类别。然而，即使是细胞表面标记物的测量也往往并不明确。该领域用于识别细胞类型群体的标准技术，如荧光激活细胞分选（FACS）图谱，是在连续尺度上测量不同水平的表达。定义细胞群体的边界往往模糊不清。

巨噬细胞也远非最复杂的免疫细胞家族。大多数免疫细胞类型，包括B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞，都具有相似或更高的复杂性。某些细胞类型内部细胞基因表达的异质性，在试图为专利声明或合同中的细胞类型提供精确的法律定义时，带来了重大挑战。一种细胞类型究竟在何处结束，另一种细胞类型又在何处开始？边界往往是模糊的，并且依赖于具体情境。

实验室与现实

为了使定义细胞的难题更具挑战性，实验室中培养的细胞根据其分化条件的不同，也可能表现出截然不同的表型。不清楚哪种分化条件最能准确反映体内的“真实”细胞类型。广泛用于早期研究的组织细胞系，提供了另一种复杂性。这些从原代组织中衍生出的永生化细胞群体，提供了方便的实验室模型，但可能无法准确反映其体内对应细胞的功能。例如，巨噬细胞样细胞系通常缺乏原代巨噬细胞的关键功能特性，如抗病毒防御所必需的稳健I型干扰素反应，这使得这些细胞系在评估宿主 - 病原体相互作用方面几乎无用。

实验室培养细胞与体内细胞之间的差异，可能对药物发现和开发产生深远影响。在细胞系研究中显示有前景的化合物，在原代细胞或体内测试中可能由于这些功能差异而失败。这在试图为疾病定义细胞靶点或指定疗法旨在调节的细胞时，带来了重大挑战。

小鼠与人类

使细胞定义问题进一步复杂化的是，大多数初始药物测试所使用的小鼠免疫系统与人类免疫系统存在显著差异。小鼠和人类在一些关键的免疫通路和反应方面进化出了重要的免疫学差异。这些差异意味着在小鼠研究中行之有效的细胞定义，在应用于人类疗法时可能需要大量转化。针对小鼠中特定免疫细胞亚群的疗法可能会发现，人类中的等效细胞群体具有不同的标记物、功能或调控机制。

对知识产权和许可的影响：复杂问题需要创造性解决方案

这种生物学复杂性给细胞疗法领域的知识产权战略和许可协议带来了重大挑战。当所涉及细胞的定义本身就处于持续的科学完善过程中时，如何精确地定义一种细胞产品？对于专利起草而言，挑战在于制定既足够具体以保持有效，又足够宽泛以提供有意义保护的声明。过于具体的细胞类型定义可能会随着产品在临床管线中的推进而过时或容易被规避。相反，过于宽泛的定义可能缺乏专利有效性所需的特异性，或导致声明因数据支持不足而面临挑战。此外，正如我们在G 1/24案中所了解到的，专利说明书中的不准确定义可能导致专利权人对声明范围的解释出现问题。

在合作、许可和收购协议中也出现了类似的挑战。当底层细胞定义不断变化时，如何定义被收购或许可的技术？在许可或合作协议中对细胞类型的定义过于狭窄，可能会导致最终产品超出该定义范围。而对细胞类型的定义过于宽泛，则可能无意中涵盖了一方并不打算纳入交易范围的技术。

因此，细胞疗法技术的知识产权战略必须不断适应科学不断演变的复杂性。在产品生命周期的每个阶段，关注细胞疗法产品如何通过功能和标记物来定义都至关重要。细胞疗法产品的这两种特征都可以用于在专利中获得有意义的保护，或在合同中保护一方的利益。能够提供最有意义保护的特征是那些可以与监管机构定义的临床产品相关联的特征。在提交监管申请之前，知识产权战略必须为细胞产品定义可能随着科学的发展而演变这一事实做好准备。

最终思考

细胞疗法存在于一个定义是暂定的、边界是模糊的，且我们对基础科学的理解持续不断演变的领域。要成功驾驭这种复杂性，需要结合科学素养、法律创造力和战略远见。通过承认细胞定义的内在局限性，同时制定灵活的产品保护方法，公司可以构建能够适应免疫系统奇妙复杂性的知识产权战略。为了确保强大且有意义的保护，细胞疗法的有效知识产权战略需要承认并利用其旨在保护的细胞产品的非凡复杂性。

原文：https://ipkitten.blogspot.com/2025/05/defining-undefinable-challenges-and.html

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